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人類壽命增長的背后,離不開這些突破發現

2020-01-19 10:05:28  來源:科學大家

基礎研究與生命科學之間有什么關系呢?2005年一篇研究揭示,對比舊石器時代和現代的人均壽命,從1萬多年前的舊石器時代、到3000多年前的新石器時代,人類預期壽命的中位數都僅為25歲。一直到1860年,人均預期壽命和過去1萬年間沒太大區別。但在接下來的150年間里,人均預期壽命突然激增到了之前的三倍。這150年間究竟發生了什么呢?

這就是免疫學與微生物學領域的突破性發現,使得人均預期壽命在1850年至2000年間提高了三倍。具體可分為三點:1、衛生、消毒與無菌技術;2、疫苗;3、抗生素。

雖然這三點在過去150年間都取得了突飛猛進的發展,然而,目前全球范圍內的衛生措施依然不夠完善,疫苗的接種也不充分,并沒有覆蓋到所有人群。另外,大多數傳染病目前還沒有研發出疫苗,有些病菌導致成千上萬的人患病,卻無法通過疫苗來對抗這些病菌。另外,許多細菌對抗生素的耐藥性正在日漸增強,超級細菌的報道也越來越多。有人擔心,再過50年,全球的抗生素藥效都會大幅減弱。

所以說,免疫學與微生物學方面的研究是很重要的。眾所周知,昆蟲占到了全球物種數量的80%,對人類的影響很大。有許多微生物、寄生蟲、細菌和病毒都是通過昆蟲傳播的,每年約10億人因此患病,5千萬人因此喪命。我們的研究發現,昆蟲抵抗微生物感染的能力很強,但除了吞噬作用和凝血作用之外,我們對這種抗感染能力的機制幾乎一無所知。

想揭開昆蟲的抗感染機制的秘密,我們要了解昆蟲是如何占據全球物種數量80%的,我們能從中學到什么?

首先,我們在昆蟲體內發現了真菌、細菌和病毒等外來物入侵位置的受體,該受體名叫Toll樣受體。隨后又發現了接頭蛋白MyD88和一種激酶,這些分子可以激活NF-kB信號通路,進一步誘導一系列含有抗菌肽編碼的免疫基因轉錄?,F在,我們已經知道了病毒進入昆蟲體內之后會發生什么,以及這一過程如何控制剛才所介紹的這些分子的表達,而這些,就是我們過去幾十年來的研究成果。

Toll樣受體TLR3 來源:維基百科

Toll樣受體TLR3 來源:維基百科

三十多年前,一些美國研究人員對小鼠的防御機制產生了興趣。他們在研究中發現,小鼠體內的受體與我們在果蠅體內發現的受體非常相似,也就是上文介紹的Toll樣受體,并且也發現了非常相似的保護性分子。就像在果蠅體內一樣,小鼠體內NF-kB的激活也可以產生許多細胞因子,形成抗菌肽。

所以說,我們發現昆蟲體內也存在與小鼠和人類相同的防御機制。這就是我們所說的基礎研究,并非一上來就用人體展開實驗,而是先用昆蟲進行研究。

下圖是我們之前發表的一篇論文。在這項研究中,我們修改了果蠅的基因,然后讓其感染上真菌。結果發現,經過基因改造的果蠅不會對真菌感染產生免疫應答。

我們還比較了正常果蠅與變異果蠅在感染真菌和細菌后的表現。左側為果蠅Toll信號通路發生變異后、感染真菌曲霉菌的生存率,右側為果蠅IMD信號通路發生變異后、感染細菌大腸桿菌的生存率。換句話說,這兩種變異可以阻斷果蠅的天然免疫系統。

拉爾夫·斯坦曼在2011年因為在先天免疫受體與激活方面的發現獲得了諾貝爾獎。(編者注:2011年,Jules A Hoffmann與美國科學家布魯斯·比尤特勒、加拿大科學家拉爾夫·斯坦曼共同獲得當年諾貝爾生理學或醫學獎。)這一發現對我們所有人都至關重要。

人體內存在兩套防御系統:一套叫先天性免疫,就像我們剛才所介紹的那樣;另一套叫獲得性免疫,可以通過后天感染或接種疫苗產生。斯坦曼發現,微生物的碎片進入樹突狀細胞后,可以激活先天免疫受體,現在我們知道了這些受體就是Toll樣受體。然后激活NF-kB,進而激活初始淋巴細胞。初始淋巴細胞又會進一步分化成效應T細胞和記憶T細胞,與感染相對抗。

而另一方面,昆蟲體內NF-kB的活化則會生成抗菌肽。這兩種系統其實非常相似,唯一的區別在于,昆蟲沒有獲得性免疫,所以不會激活相應的免疫應答。

Toll樣受體是在上世紀60年代發現的?,F在我們知道,在脊椎動物體內,Toll樣受體在感染、炎癥、自體免疫、疫苗、過敏原識別、癌癥、中樞神經系統、腎臟、以及心血管系統中都發揮了重要作用。

生物醫學領域面臨的挑戰

首先,我們要進一步改進疫苗、尋找新的抗生素;其次,隨著人均預期壽命的增加,人們所患的慢性病也越來越多,需要研制出新型療法。此外,患有非傳統性疾病的人也越來越多,比如心血管疾病、癌癥、神經退行性疾病、呼吸系統疾病(在中國比較常見)、肥胖(在美國比較常見)等等,全球因這些疾病喪生的患者人數正與日俱增。

由此可見,無論是針對傳染病和非傳染病,我們都要繼續努力。幸好在過去幾十年間,我們在生物醫學領域的研究方法取得了巨大進步,如深度測序、生物成像等等,這些都大大提升了治療成功的幾率。

除此之外,我們還面臨著其它挑戰。我們需要更高效可靠的診斷方法,而這就需要我們更好地理解各類疾病的細胞和分子機制。換句話說,我們要盡最大可能推動基礎細胞生物學的發展。每天我們都能觀察到很多例子,一再證明生物學是多么復雜。

例如,有些療法可以有效治愈特定階段的癌癥,但卻會引發嚴重的自體免疫疾病。這些發現也進一步凸顯了利用模式生物開展基礎研究的重要性。我們可以在模式生物身上開展實驗,不用受臨床試驗的道德倫理制約。當然,要想將基礎研究轉化為應用研究,就必須開展臨床試驗。但考慮到諸多制約,在此之前我們必須先正確開展大量、深入的基礎研究。換言之,基礎研究是開展臨床試驗的必要條件。

開展基礎研究的理想條件是什么?

在我看來,開展基礎研究的理想條件有兩點最為關鍵。首先,基礎研究中的核心人物必須是研究人員本身;其次,研究人員必須能力出眾、且必須有遠見。也就是說,除了在大學里接受的訓練之外,還要能夠針對其它可能性提出疑問,并且要有自我批評精神,在發現當前的研究問題走入了死胡同時,要能夠迅速改換研究方向。

高效的基礎研究應當有哪些理想化要求呢?首先要有足夠的、連續提供的資金;其次要有足夠的自主決定權,如研究方法的選擇、資金的使用、人員的選用等等;此外要由負責任的科學委員會進行評估,包括對研究進度和貢獻的深入分析,以及從影響因子系統之外對該項目開展的評估。

事實上,我們既要做基礎研究,又要做應用研究,而應用研究是直接針對患者進行的,所以上述幾點顯然并不適用于應用研究。

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